摘要

感染是引起老年人死亡的主要原因，免疫衰老是衰老的重要组成部分，两者是否有关、逆转免疫衰老能否降低老年人感染的发病率和死亡率，已得到广泛关注。本文将从老年相关感染、免疫（包括先天性免疫系统/固有免疫系统和适应性免疫系统/获得性免疫系统）衰老发生机制以及两者关系等方面进行综述，旨在为老年人的健康衰老提供参考。  

关键词

老年人；感染；免疫衰老；先天性免疫系统；适应性免疫系统

目前，全球老龄化形式严峻，到2050年预计65岁以上人口将达到16亿，占全世界总人口的16.6%，将进入中重度老龄化阶段[1]。社会老龄化的加重使得衰老机制及其变化规律逐渐成为研究重点，免疫衰老作为衰老至关重要的组成成分也得到了广泛关注。免疫衰老导致免疫活性细胞数量和功能下降，引起抗原识别及杀灭病原微生物的能力减弱，使得老年人对感染的敏感性增加、对疫苗的反应性下降，继而造成感染发生率及死亡率升高，大大增加了社会负担。目前，越来越多的研究致力于逆转免疫衰老来提高老年人的抵抗力，从而减少感染性疾病的发生，达到健康衰老的目的。本文现就老年感染与免疫衰老的研究进展进行综述，旨在为临床提供参考。

一、老年相关感染

感染是引起老年人死亡的主要原因，随着人口老龄化的不断进展，严重感染的老年患者持续增加。免疫功能和器官生理功能的退化、伴随基础疾病病的增多、营养不良、侵入性医疗处置等都会导致老年人的感染风险增大且病情进展迅速，易发生并发症及后遗症，死亡率也明显增高。其中下呼吸道感染、泌尿系感染、皮肤及软组织感染是老年人最常见的感染部位[2]，但老年患者缺乏典型的症状和体征，实验室相关标志物在感染初期也多无异常或仅有极少异常[3]，早期诊断十分困难，极易导致治疗延迟。

二、免疫衰老

免疫衰老通常被定义为机体的先天性和适应性免疫系统发生的与年龄相关的结构和功能改变[4]。随着年龄的增长，免疫衰老并非整体免疫功能的不可逆损伤和进行性下降，而是一系列精密而漫长的调整和重塑过程，是机体适应性的结果。目前，关于免疫衰老的理论有以下三种[5]：①自身免疫理论：认为自身免疫系统会失去效率，并出现广泛的功能障碍；②免疫缺陷理论：由于胸腺萎缩导致初始T细胞减少，使得对新抗原的免疫力大大降低，导致对感染的敏感性增加；③放松理论：许多年龄相关疾病与免疫系统的整体放松有关，衰老过程中Toll样受体（Toll-likereceptor, TLR）和nod样受体的下调，可能导致对入侵病原体或共生菌群缺乏有效识别，使得异常的次级免疫细胞活化，从而对老年人感染性疾病的发病率和死亡率产生深远影响。

（一）先天性免疫系统/固有免疫系统

先天性免疫系统是生物体在长期种系进化过程中逐渐形成的天然免疫防御体系，是机体抵御病原体入侵的第一道防线，可以直接攻击病原体，分泌细胞因子和趋化因子导致固有免疫细胞的反应，一般在感染早期机体应急的数分钟至96 h内行使防御功能。参与先天性免疫的细胞包括中性粒细胞、单核/巨噬细胞、树突状细胞（dendritic cell, DC）和自然杀伤（nature killer, NK）细胞。

研究表明，健康个体随着年龄的增长，其中性粒细胞、单核/巨噬细胞、DC的数量保持稳定或适度减少，而NK细胞数量则逐渐增加[6]。中性粒细胞、单核/巨噬细胞的趋化性、吞噬能力和通过产生自由基的细胞内杀伤能力在老年个体中都发生了明显降低，特别是对金黄色葡萄球菌和大肠埃希菌的吞噬能力呈现明显下降[7]。其功能缺陷主要是随年龄变化的细胞信号失调介导的，特别是白细胞介素（interleukin, IL）-6和 肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF）-α等炎性细胞因子的减少[8]。随着年龄增长，巨噬细胞趋化性、抗原提呈能力和吞噬作用减弱，出现M2型巨噬细胞极化现象，TLR信号通路及其效应功能受损，增加了老年人对疾病的易感性[9]。NK细胞是淋巴细胞，占外周血淋巴细胞的10%～15%，对于维持固有免疫反应以及宿主抵抗病毒感染和肿瘤具有重要作用。其免疫衰老特点是NK细胞亚群的重新分布，激活性受体的表达减少，细胞毒性降低[9]。DC是唯一能诱导初始T细胞活化的专职抗原提呈细胞，可以摄取、处理、提呈抗原给T细胞，是固有免疫系统和获得性免疫系统的桥梁，包括髓样DC和浆细胞样DC两个亚群，髓样DC能促进适应性T细胞反应，浆细胞样DC可以分泌I型干扰素应对病毒感染[10]。老年人机体髓样DC表达PI3K的活性降低，吞噬活性和趋化性能力下降，同时浆细胞样DC产生的Ⅰ型和Ⅱ型干扰素减少，抗原递呈能力下降[8]。另有研究也表明，体弱老年人的DC可能会降低共刺激分子的表达，并减少IL-12的产生，从而减弱其诱导T细胞增殖的能力[7]。

（二）适应性免疫系统/获得性免疫系统

适应性免疫系统是指体内T、B淋巴细胞接受“非己”的物质（主要是抗原）刺激后，自身活化、增殖、分化为效应细胞，产生一系列生物学效应的全过程，包括由B细胞介导的体液免疫（主要针对胞外病原体和毒素）和T细胞介导的细胞免疫（主要针对胞内病原体，如胞内寄生菌和病毒等）两种类型。

衰老对于适应性免疫系统的影响主要在于骨髓和胸腺中的B细胞和T细胞产生减少，成熟淋巴细胞在次级淋巴器官中的功能下降，引起这种变化的原因主要包括造血干细胞、祖细胞以及局部组织和系统微环境的变化：造血干细胞逐渐向髓系分化增多而向淋巴系分化减少，但髓系造血干细胞数目增加的作用并不强大，而淋巴造血干细胞数目及功能均下降[11]。衰老会影响免疫系统的所有细胞，尤其是T细胞更易受到衰老过程的影响[12]。T细胞的变化主要在于胸腺退化导致的初始T细胞减少和记忆T细胞增加[10]。慢性病毒感染（如巨细胞病毒感染）导致单克隆记忆细胞扩增引起CD8+记忆T细胞积聚，CD8+CD28- T细胞的积聚和巨细胞病毒血清学阳性已被提出作为65岁及以上个体死亡率的预测指标[11]。B淋巴细胞是机体产生抗体的唯一细胞，同时又是专职抗原递呈细胞，在机体的细胞免疫及体液免疫中发挥着重要作用。随着年龄的增长，骨髓产生的B细胞数量及受体多样性降低，抗体数目减少，这些变化降低了机体对感染和疫苗接种的反应性，并增加了自身反应性抗体的产生[13]。

三、老年感染与免疫衰老的相关性

感染的建立基于病原体和宿主间的相互作用，主要环节有病原体侵入、侵袭、在宿主组织克隆定植、诱导免疫应答、病原体清除或组织损伤；另有一些病原体则不需要在宿主组织定植，而是通过释放毒素致病。免疫系统通过多种不同的机制发挥抗感染作用，但抗感染免疫主要基于先天性免疫和适应性免疫的协同作用。当外源病原体入侵时，先天性免疫提供早期防御，适应性免疫提供后期更持久、更强的免疫保护。适应性免疫通过产生的效应分子和细胞清除病原体，并产生记忆细胞以保护机体免于再次感染。

对于先天性免疫系统，虽然衰老时并未观察到固有免疫细胞绝对数量的减少，但其吞噬能力、细胞毒性和氧化活性下降，趋化性也受损[14]，减弱了对外来病原体的清除能力，使得老年个体更易于感染；与此同时，伴随着一些促炎细胞因子（包括IL-6、C翻译蛋白、TNF-α及CXC趋化因子配体10）的上调，导致了老年人慢性促炎状态的加重，增加了老年人感染性疾病的发生率[1]。另外，病原体介导的中性粒细胞诱捕网破坏的改变，也被证实是导致老年人感染增加的原因之一[15]。

对于适应性免疫系统，虽然衰老时获得性免疫细胞的数目并未减少，但其质量却受到很大影响。T淋巴细胞介导细胞免疫，但是老年人由于造血组织和胸腺退化，外周血初始T细胞减少，记忆T细胞增多，两者比例失衡，导致老年人对新的感染事件的抵抗能力逐步下降，感染风险增加。老年人机体中增多的记忆T细胞功能退化，无法抵御疾病，初始T细胞虽保留免疫应答能力，但免疫作用随着年龄的增长逐渐下降，导致感染反应钝化，往往难以早期诊断[16-17]。B淋巴细胞介导体液免疫，但老年人骨髓中浆细胞数量的减少导致抗体缺乏，而且IgG向IgM的同型转换产生了低亲和力的抗体，这种抗体数量及质量的下降使得机体对外来病原体无法做出有效的反应，对病毒和细菌的抵抗力下降[10,18-19]。B细胞和T细胞能相互作用，B细胞作为抗原递呈细胞可以调节T细胞的主要功能，因此T细胞某些功能的缺陷可能是由于B细胞调控不足所致[15]，同时T细胞的缺陷也会影响B细胞的特异性功能和完整的抗体反应[10]。

四、免疫衰老的逆转

维持免疫系统的正常功能与健康长寿密切相关，那么免疫衰老能否被逆转呢？2016年Nature刊登了美国学者Baker等[20]的最新成果：清除衰老细胞可使动物寿命延长20%～30%，而免疫细胞正是清除衰老细胞的绝对主力军。目前，用于改善免疫系统衰老的方法有以下几种[21-26]：①重新编程端粒延长细胞寿命：使用端粒酶修复端粒长度来延长细胞寿命；②功能性T细胞代替衰老细胞：据推测可以通过向体内引入新的免疫细胞来恢复免疫功能；③使用细胞因子和激素（如IL-7、IL-2、成纤维生长因子7、生长激素、胰岛素样生长因子等）：刺激初始T细胞的产生，并运输到外周组织中去除“非己”成分，以维持T细胞库的平衡；④改变生活方式：越来越多的证据证明运动可以逆转免疫衰老的某些特征，比如体育锻炼可以将老化的T细胞从外周组织转移到血液，在血液中通过凋亡作用得以清除，从而留出更多的空间给功能性T细胞，而规律的睡眠也与更好的免疫反应相关；⑤疫苗：在预防感染方面发挥着重大作用，使用高剂量疫苗接种或使用佐剂以提高疫苗的特异性免疫作用，可以明显降低感染的发生率。另外，冻存年轻或健康时期的免疫细胞，也可以作为保护免疫系统功能并起到抗衰老的作用，现阶段已有很成熟的技术手段，能在体外复苏和扩增T细胞和NK细胞并开展细胞治疗，效应T细胞和NK细胞复苏后仍然具有良好的免疫功能，因此保存年轻或健康时期的免疫细胞，在晚年时期可用于抗衰老治疗[27]。

五、小结

目前的研究方法只能从单方面降低衰老对免疫系统的影响，并不能完全逆转，未来应该从分子机制上探索更多针对免疫衰老的靶点进行干预，以改善老年人的健康状态并延长寿命。对于老年人，注意个人卫生、维持积极的生活态度、适度的营养、休闲和运动、定期健康检查，以及提高疫苗的接种率及覆盖率，例如流感疫苗和肺炎链球菌疫苗的接种，都将有助于预防和降低感染的发生率，从而实现健康衰老。